The development and implementation of industrial policy are essential in shaping a country’s economic landscape. It promotes industrialization, which, in turn, generates employment opportunities, enhances productivity, and diversifies the economy. the present dissertation studies the subject of industrial policy, with a particular emphasis on resource allocation and computable general equilibrium in Ghana. Chapter 2 delves into the concept of industrial policy and its implementation in Africa in general, and Ghana, in particular. First, we examine Ghana’s past experience with industrial policy implementation and the reasons for its inability to attain the desired outcomes. Subsequently, in response to the call for a return to industrial policy, we argue in favor of a renewed implementation of industrial policy in Ghana. We posit that the likelihood of success is significantly higher with the benefit of better institutions. Chapter 3 examines the subjects of firm-level productivity, productivity distribution, and resource allocation. In the first instance, we decompose labor productivity in Ghana and draw the conclusion that within-sector resource allocation primarily drives productivity growth, with structural change playing a limited role. Next, we analyze the gross allocative effect, finding evidence that resources are migrating toward sectors of lower productivity. Finally, we also examine productivity distribution through the lens of the power law distribution, establishing that firms involved in international trade exhibit higher levels of aggregation. Thus, allocating resources to such firms leads to greater productivity, thereby minimizing resource misallocation. Chapter 4 presents a dynamic recursive computable general equilibrium for Ghana, employing a Social Account Matrix (SAM) with 2015 as the benchmark year, and we conclude this chapter with a brief analysis of SAM. Chapter 5 examines several possible simulation scenarios. We build our simulations around two industrial policy strategies: labor-intensive and capital-intensive, furthermore our simulation is informed by Ghana’s industrial policy plan. We analyze various policies such as efficiency improvement, trade protection, free trade, and taxation policy. We conclude that capital-intensive industrialization would work better under a free trade policy. Moreover, we discovered that the cost of protecting labor-intensive industries is less than the cost of safeguarding capital-intensive industries. We conclude the dissertation with a discussion of the implications of our findings. we aim to provide a comprehensive discussion of the implications of our findings, as well as acknowledge the limitations of our study and propose potential avenues for further research. By doing so, we hope to contribute to the existing body of knowledge in our field and inspire future researchers to expand upon our work.

高度経済成長期に集中的に整備された社会資本は一斉に老朽化が進むため，今後は施設の維持管理が課題であるが，現在の施設点検記録は紙ベースの帳票を基本としており，コンピュータで自動処理することを前提としていない．著者らはスマート調査を開発し，施設点検のデータベース化とGIS化を実現した．スマート調査は，2次元の地図上に点検写真の撮影位置を記録できたが，点検写真撮影時には変状部位に接近する必要があるため，施設全体に対する位置・方向・大きさを把握出来ないという課題があった．そこで，砂防堰堤を対象としてスマート調査に3次元GISを適用し，現地で撮影した写真から3次元モデルを作成し，点検結果を3次元モデル上で管理するための研究を行った． 本研究は，砂防施設点検写真管理の効率化のために，点検写真の3次元GIS上での管理に取り組んだ研究成果をとりまとめたものである．本論文は全6章から成り，各章の主な内容は以下のとおりである． 「第1章 序論」では，我が国における社会インフラの維持管理の現状と課題をまとめるとともに，土木施設維持管理のための3次元モデルの活用・3次元モデルの位置合わせに用いる高精度測位・コンクリート構造物における点検効率化・iPhone LiDARアプリに関する既往の研究動向の整理を行った．その上で本研究の目的と着眼点を整理し，本論文の構成と概要について述べた． 「第2章 3次元モデルの比較と砂防施設維持管理システムへの適用検討」では，砂防施設維持管理システムに適用するための3次元モデルとして，BIM/CIMモデル・3次元点群モデル・3次元サーフェスモデルの3種類のモデルを比較し検討を行った．本章での問題設定は，本システムで利用する3次元モデルの選定である．制約条件は，既設を含めた砂防堰堤を3次元モデル化可能であることである． 現状では，砂防堰堤のBIM/CIMモデルは少ないため，既往の砂防堰堤に適用する場合にはUAVで撮影した写真からSfM/MVS技術により作成可能な3次元サーフェスモデルが有用であると考え，本研究における3次元モデルは3次元サーフェスモデルとした． 本章では，砂防施設維持管理システムに適用可能な3次元モデルについての知見と，3次元モデルを3次元GISで活用するための知見が得られた． 「第3章 砂防施設調査支援システムに用いるRTK受信機の性能評価」では，砂防堰堤や点検写真の3次元モデルを，3次元GIS上に配置する際の位置合わせのために必要な高精度測位技術を調査し，砂防堰堤とその周辺の森林において測位性能評価を実施した．本章の問題設定は，砂防施設調査時の位置情報取得可否および精度検証である．制約条件は，衛星測位にとって劣悪な環境（砂防堰堤，森林中）において，安価かつ小型な装置を用いてリアルタイムに高精度測位が必要であることである． 性能評価を行ったマルチバンド受信機では，砂防堰堤直下の上空が7割程度覆われている劣悪な環境においても，水平方向のばらつきが22mm（2DRMS）であることを確認し，砂防堰堤や点検写真の3次元モデルの位置合わせに適用可能であることを確認した． 「第4章 砂防堰堤点検画像作成のための画像合成の検討」では，3次元モデル作成の基礎的な検討として，画像合成手法について整理した．本章の問題設定は，点検写真（2次元）の合成にあたり必要となる正対化と画像結合である．制約条件は，点検写真撮影機材が現地調査用スマートフォンであることである． 画像合成のための特徴点検出手法では，SIFT特徴量・AKAZE特徴量の2種類の特徴量を比較し，実験により精度を確認した．また，外れ値除去手法としてRANSACを用いた．これらを組み合わせた手法により，砂防堰堤のコンクリート面の複数枚の写真を用いた画像合成を実 施した． 本章では，実際の砂防堰堤のコンクリート面において特徴点検出により点検写真が合成可能であることを確認した．特徴点抽出は，近年土木施設維持管理の現場で活用されているSfM/MVS技術による画像合成（3次元モデル作成）おいても活用されていることから，点検写真の合成にSfM/MVS技術を適用することにつながった． 「第5章 SfM/MVSによる3次元モデル作成と3次元GISへの適用」における問題設定は，3次元砂防堰堤モデルと点検写真の重畳表示である．制約条件は，点検写真3次元モデル作成に利用できる機器は現地作業員が持参できる機器（小型，軽量）に限定されることである． まず本研究において2次元から3次元へ適用範囲を拡張する「スマート調査」のシステム概要を示した．その後，3次元サーフェスモデルを作成するために，SfM/MVS処理について調査した．SfM/MVS処理により砂防堰堤3次元モデルと点検写真3次元モデルを作成し，それらを3次元GISに取り込むことで，3次元地図上に砂防堰堤（粗い画像）と点検写真（詳細な画像）を重ね合わせて表示することに成功した．その結果，現場の点検者以外の人が現場の状況を把握することを可能とした． さらにiPhone12Proから搭載されたLiDAR機能を用いて3次元計測を行うことが可能なiPhone LiDARアプリを用いて3次元サーフェスモデルを作成する手法を検討した．iPhoneLiDARアプリで作成した3次元モデルとSfM/MVS処理を実装したソフトウェアであるMetaShapeを用いて作成した3次元モデルを比較し，点検写真として活用するための画像解像度や位置精度等を確認した．作成した3次元モデルを3次元GISソフトに取り込むための，方位および位置を合わせるための手法を検討し，実際に3次元GIS上で砂防堰堤3次元モデルと点検写真3次元モデルを重ね合わせることができることを確認した． 「第6章 総括」では，第2章から第5章までで得られた検討結果の総括と今後の課題について述べた． 本研究の成果は，UAV・スマートフォンで撮影した写真から作成したSfMモデル，ハンドヘルドRTKローバーで撮影した写真から作成したSfMモデル，iPhone LiDARアプリで作成した3次元モデル等，様々な方法で取得した3次元サーフェスモデルを，3次元GIS内に取り込むことで，現場の点検者以外の人に対して現場の状況を分かりやすく説明するために砂防堰堤および点検写真を3次元モデル上に可視化する手法を開発したことである．本手法を用いることで，砂防堰堤の変状位置・方向を3次元空間上で把握でき，年度毎の点検写真を重畳表示することで，時系列変化を把握可能とした．

日本の少子高齢化の現状は短期的に解決することが難しく、15歳から65歳までの人口を指す生産年齢人口は減少し続けている。一方、精神疾患患者は生産年齢人口世代の患者が増大している。治療を担う医療側は医師の働き方改革により効率化を求められている。 そこで、生産年齢人口の効率的な治療を目的として在宅で行う心理療法に期待がかかっている。 本研究において、心理療法の1つであるニューロフィードバックを取り上げ、その在宅での実施に向けて応用機器開発と検証を行った。本研究は前臨床段階として一般協力者計測に基づく試作検証を行った。 ニューロフィードバック（NFB）は、脳波信号を用いた心理療法の1つとされ、自身の脳波を可視化し、この脳波をセルフコントロールする心理療法である。非薬物療法であって神経調節をもたらすことから注目されている。 NFBは多くの臨床応用が検討されている。対象疾病は慢性疼痛をはじめADHD・鬱や気分障害など多岐にわたっている。しかしながらこの療法の有効性を確保するためには4つの課題があると考える。その解決試行・検証を行った。 課題1は脳波電極設置困難さの克服である。NFBは脳神経の可塑性に影響を与える療法とされており、神経ネットワーク育成を自ら意欲的に進める療法であり、トレーニング頻度が高ければ効果も高いと予想される。家庭で実施できる必要があり、簡易に脳波電極設置が可能であることが求められている。そこで、2極ゲル電極仕様脳波ヘッドセットを試作し、こどもを対象に試行検証した結果、5歳から20歳の30名の脳波信号を確認することができた。記録された脳波分析により、β波等に年齢依存的な左脳化傾向を認め、先行知見との整合性確認を得た。 課題2はNFBトレーニング対象の脳波導出部位確定である。脳波は通常頭皮内に導出電極を設置するが、自身で頭皮内に電極設置を行うことは困難である。自宅での容易な脳波電極装着実施のために、額からの導出を検討する必要性がある。額内において、脳波波形の地域差があり、最も適正な導出部位の選定が必要となる。NFBのために通常脳波導出位置とされる頭頂部との相関から最適部位の探査を行った。 続いて頭頂部導出脳波を用いたNFBと額最適部位導出の脳波を用いたNFB時におけるトポグラフ解析による優位変動部位のマッピング、および、脳波ネットワーク解析を行い、導出部位の違いによるNFB時の脳内ネットワークの差異を解析した。その結果、額部脳波導出最適部位の候補を見出し、頭頂部導出脳波を用いたNFBと同様のネットワークに作用する可能性を認めた。 課題3は、慢性疼痛を対象疾患とするNFB療法で導出およびセルフコントロールする脳波周波数（トレーニング対象脳波周波数）バンドの候補となるタスク設定と脳波基礎律動評価、および、心理尺度の相関性探索である。先行研究においてもNFB療法対象脳波周波数は、同一の疾病であっても様々なバンドが選定され統一されていない。患者の病態や状態に応じてパーソナライズされた周波数バンド決定方法を、より論理的に行うため、健常者と患者との基礎律動の比較から療法対象脳波周波数の決定を行うことが将来必要である。本研究においては、多数の健常者データを収集し、高い再現性が見込まれる複数の参照stageに基づく脳波基礎律動評価プログラム候補の試作を目指した。設定プログラムは課題1,2の検証を踏まえ改良した7つのstage（開眼、閉眼、0Back、Rest1、2Back、Rest2、HealingPicture）による構成とした。脳波は、開眼閉眼や集中・リラックスなど外部の刺激による変化が起こる。脳波基礎律動評価プログラムは複数の脳波動態に影響を与える刺激を考慮し作成した。無作為に一般公募した89名の研究協力者を対象に脳波基礎律動標準プログラム測定を実施し、データベース化した。課題2で得た額部最適測定部（左右）を脳波導出部位とし、脳波基礎律動評価プログラム各stage間の脳波各周波数バンドPower値および含有率に対し有意差検定を実施した。αPower値は閉眼時2.52倍増、θPower値は0Back時に比して2Back時に1.67倍増加を認めた。 これらの脳波指標と、慢性疼痛の診断尺度にも利用されることがある心理検査の質問紙スコアとの相関分析により、臨床応用の可能性を検討した。使用した質問紙はCSI（CENTRAL SENSITIZATION INVENTORY）、POMS2（Profile of Mood States 2）などである。その結果、θPower値の2Back/0Back比率とPOMS2に概ね有意な正の相関傾向を認め、NFB参照指標候補としての有用性が示唆された。 課題4はNFB時に参照すべきスコア設定についてである。心理療法の継続には報酬としての視覚的なスコア表示が必要である。時間比率スコアと振幅比率スコアの2つのスコアを対比し、課題3で用いた心理尺度と2つのスコアの相関を分析し、最適スコアの検討を行った。その結果、NFB時の心理活動に対して、より相関する周波数はSMR帯である可能性が示唆された。 一般協力者を対象とする本研究において、心理尺度の一部は一般平均値レベルを超えたスコア層を含み、前臨床段階での仮説提示ができた可能性がある。4つの課題解決を試行し、小児から生産年齢世代に対し、自宅で高い頻度の利用が期待される認知心理トレーニングNFBの実用化に向けた技術要件と有効性評価を示した。 今後は慢性疼痛をはじめ、鬱や発達障害などの精神疾病領域の臨床データとの比較により、本研究の有効性はさらに評価されることとなる。

Open source software (OSS) are adopted as embedded systems, server usage, and so on because of quick delivery, cost reduction, and standardization of systems. Therefore, OSS is often used not only for the personal use but also for the commercial use. Many OSS have been developed under the peculiar development style known as the bazaar method. According to this method, many faults are detected and fixed by developers around the world, and the fixed result will be reflected in the next release. Also, many OSS are developed and managed by using the fault big data recorded on the bug tracking systems. Then, many OSS are developed and maintained by several developers with many OSS users. According to the results of the 2022 Open Source Security and Risk Analysis (OSSRA), OSS is an essential part of proprietary software, e.g., the source code containing OSS is 97%, all source code using OSS is 78%. On the other hand, OSS has issues from various perspectives. Therefore, OSS users need to decide on whether they should use OSS with consideration of each issue. In addition, the managers of open source projects need to manage their projects appropriately because OSS has a large impact on software around the world. This thesis focuses on the following three issues among many ones. We examine a method for OSS users and open source project managers to evaluate the stability of open source projects. 1. Selection evaluation and licensing: Methods for OSS users to make selections from the many OSS available situation, 2. Vulnerability support: Predicted fault fix priority for the reported OSS, 3. Maintenance and quality assurance: Prediction of appropriate OSS version upgrade timing, considering the development effort required after OSS upgrade by OSS users. In “1. Selection evaluation and licensing,” we attempt to derive the OSS-oriented EVM by applying the earned value management (EVM) to several open source projects. The EVM is one of the project management methodologies for measuring the project performance and progress. In order to derive the OSS-oriented EVM, we apply the stochastic models based on software reliability growth model (SRGM) considering the uncertainty for the development environment in open source projects. We also improve the method of deriving effort in open source projects. In case of applying the existing method of deriving effort in open source projects, it is not possible to derive some indices in the OSS-oriented EVM. Thus, we resolve this issue. The derived OSSoriented EVM helps OSS users and open source project managers to evaluate the stability of their current projects. It is an important to use the decision-making tool regarding their decisions and projects of OSS. From a different perspective, we also evaluate the stability of the project in terms of the speed of fault fixing by predicting the time transition of fixing the OSS faults reported in the future. 2. In “Vulnerability support”, in terms of open source project managers, we create metrics to detect faults with a high fix priority and predicted a long time for fixing. In addition, we try to improve the detection accuracy of the proposed metrics by learning not only the specific version but also the bug report data of the past version by using the random forest considering the characteristic similarities of bugs fix among different versions. This allows the project managers to identify the faults that should be prioritized for fixing when a large number of faults are reported, and facilitates project operations. In “3. Maintenance and quality assurance”, as an optimum maintenance problem, we predict the appropriate OSS version-up timing considering the maintenance effort required by OSS users after upgrading the OSS. It is dangerous in terms of the vulnerability to continue using the specified version of OSS ignoring the End of Life. Therefore, we should upgrade the version periodically. However, the maintenance cost increase with the version upgrade frequently. Then, we find the optimum maintenance time by minimizing the total expected software maintenance effort in terms of OSS users. In particular, we attempt to reflect the progress of open source projects by using the OSS-oriented EVM in deriving the optimal maintenance time. In conclusion, we found that there is the applicability as the stability evaluation of open source projects from three perspectives. Particularly, the OSS-oriented EVM discussed in “1. Selection evaluation and licensing” can contribute to the visualization of maintenance effort in open source projects. The proposed method will potentially contribute to the development of OSS in the future.

Hyperspectral (HS) imaging can capture the detailed spectral signature of each spatial location of a scene and leads to better understanding of different material characteristics than traditional imaging systems. However, existing HS sensors can only provide low spatial resolution images at a video rate in practice. Thus reconstructing high-resolution HS (HR-HS) image via fusing a low-resolution HS (LR-HS) image and a high-resolution RGB (HR-RGB) image with image processing and machine learning technique, called as hyperspectral image super resolution (HSI SR), has attracted a lot of attention. Existing methods for HSI SR are mainly categorized into two research directions: mathematical model based method and deep learning based method. Mathematical model based methods generally formulate the degradation procedure of the observed LR-HS and HR-RGB images with a mathematical model and employ an optimization strategy for solving. Due to the ill-posed essence of the fusion problem, most works leverage the hand-crafted prior to model the underlying structure of the latent HR-HS image, and pursue a more robust solution of the HR-HS image. Recently, deep learning-based approaches have evolved for HS image reconstruction, and current efforts mainly concentrated on designing more complicated and deeper network architectures to pursue better performance. Although impressive reconstruction results can be achieved compared with the mathematical model based methods, the existing deep learning methods have the following three limitations. 1) They are usually implemented in a fully supervised manner, and require a large-scale external dataset including the degraded observations: the LR-HS/HR-RGB images and their corresponding HR-HS ground-truth image, which are difficult to be collected especially in the HSI SR task. 2) They aim to learn a common model from training triplets, and are undoubtedly insufficient to model abundant image priors for various HR-HS images with rich contents, where the spatial structures and spectral characteristics have considerable difference. 3) They generally assume that the spatial and spectral degradation procedures for capturing the LR-HS and HR-RGB images are fixed and known, and then synthesize the training triplets to learn the reconstruction model, which would produce very poor recovering performance for the observations with different degradation procedures. To overcome the above limitations, our research focuses on proposing the unsupervised learning-based framework for HSI SR to learn the specific prior of an under-studying scene without any external dataset. To deal with the observed images captured under different degradation procedures, we further automatically learn the spatial blurring kernel and the camera spectral response function (CSF) related to the specific observations, and incorporate them with the above unsupervised framework to build a high-generalized blind unsupervised HSI SR paradigm. Moreover, Motivated by the fact that the cross-scale pattern recurrence in the natural images may frequently exist, we synthesize the pseudo training triplets from the degraded versions of the LR-HS and HR-RGB observations and themself, and conduct supervised and unsupervised internal learning to obtain a specific model for the HSI SR, dubbed as generalized internal learning. Overall, the main contributions of this dissertation are three-fold and summarized as follows: 1. A deep unsupervised fusion-learning framework for HSI SR is proposed. Inspired by the insights that the convolution neural networks themself possess large amounts of image low-level statistics (priors) and can more easy to generate the image with regular spatial structure and spectral pattern than noisy data, this study proposes an unsupervised framework to automatically generating the target HS image with the LR-HS and HR-RGB observations only without any external training database. Specifically, we explore two paradigms for the HS image generation: 1) learn the HR-HS target using a randomly sampled noise as the input of the generative network from data generation view; 2) reconstructing the target using the fused context of the LR-HS and HR-RGB observations as the input of the generative network from a self-supervised learning view. Both paradigms can automatically model the specific priors of the under-studying scene by optimizing the parameters of the generative network instead of the raw HR-HS target. Concretely, we employ an encoder-decoder architecture to configure our generative network, and generate the target HR-HS image from the noise or the fused context input. We assume that the spatial and spectral degradation procedures for the under-studying LR-HS and HR-RGB observation are known, and then can produce the approximated version of the observations by degrading the generated HR-HS image, which can intuitively used to obtain the reconstruction errors of the observation as the loss function for network training. Our unsupervised learning framework can not only model the specific prior of the under-studying scene to reconstruct a plausible HR-HS estimation without any external dataset but also be easy to be adapted to the observations captured under various imaging conditions, which can be naively realized by changing the degradation operations in our framework. 2. A novel blind learning method for unsupervised HSI SR is proposed. As described in the above deep unsupervised framework for HSI SR that the spatial and spectral degradation procedures are required to be known. However, different optical designs of the HS imaging devices and the RGB camera would cause various degradation processes such as the spatial blurring kernels for capturing LRHS images and the camera spectral response functions (CSF) in the RGB sensors, and it is difficult to get the detailed knowledge for general users. Moreover, the concrete computation in the degradation procedures would be further distorted under various imaging conditions. Then, in real applications, it is hard to have the known degradation knowledge for each under-studying scene. To handle the above issue, this study exploits a novel parallel blind unsupervised approach by automatically and jointly learning the degradation parameters and the generative network. Specifically, according to the unknown components, we propose three ways to solve different problems: 1) a spatial-blind method to automatically learn the spatial blurring kernel in the capture of the LR-HS observation with the known CSF of the RGB sensor; 2) a spectral-blind method to automatically learn the CSF transformation matrix in the capture of the HR-RGB observation with known burring kernel in the HS imaging device; 3) a complete-blind method to simultaneously learn both spatial blurring kernel and CSF matrix. Based on our previously proposed unsupervised framework, we particularly design the special convolution layers for parallelly realizing the spatial and spectral degradation procedures, where the layer parameters are treated as the weights of the blurring kernel and the CSF matrix for being automatically learned. The spatial degradation procedure is implemented by a depthwise convolution layer, where the kernels for different spectral channel are imposed as the same and the stride parameter is set as the expanding scale factor, while the spectral degradation procedure is achieved with a pointwise convolution layer with the output channel 3 to produce the approximated HR-RGB image. With the learnable implementation of the degradation procedure, we construct an end-toend framework to jointly learn the specific prior of the target HR-HS images and the degradation knowledge, and build a high-generalized HSI SR system. Moreover, the proposed framework can be unified for realizing different versions of blind HSI SR by fixing the parameters of the implemented convolution as the known blurring kernel or the CSF, and is highly adapted to arbitrary observation for HSI SR. 3. A generalized internal learning method for HSI SR is proposed. Motivated by the fact that natural images have strong internal data repetition and the crossscale internal recurrence, we further synthesize labeled training triplets using the LR-HS and HR-RGB observation only, and incorporate them with the un-labeled observation as the training data to conduct both supervised and unsupervised learning for constructing a more robust image-specific CNN model of the under-studying HR-HS data. Specifically, we downsample the observed LR-HS and HR-RGB image to their son versions, and produce the training triplets with the LR-HS/HR-RGB sons and the LR-HS observation, where the relation among them would be same as among the LR-HS/HR-RGB observations and the HR-HS target despite of the difference in resolutions. With the synthesized training samples, it is possible to train a image-specific CNN model to achieve the HR-HS target with the observation as input, dubbed as internal learning. However, the synthesized labeled training samples usually have small amounts especially for a large spatial expanding factor, and the further down-sampling on the LR-HS observation would bring severe spectral mixing of the surrounding pixels causing the deviation of the spectral mixing levels at the training phase and test phase. Therefore, these limitations possibly degrade the super-resolved performance with the naive internal learning. To mitigate the above limitations, we incorporate the naive internal learning with our selfsupervised learning method for unsupervised HSI SR, and present a generalized internal learning method to achieve more robust HR-HS image reconstruction.

Generalized pustular psoriasis (GPP) is a rare form of psoriasis, which is characterized by sudden onset of repeated erythema and pustule formation with generalized inflammation. Recent advances in molecular genetics have led to the identification of several genes associated with GPP, including IL36RN, CARD14, AP1S3, SERPINA3, and MPO. Of these, only limited cases of GPP have been reported to carry mutations in the AP1S3, SERPINA3, or MPO to date. In the present study, we investigated a Japanese patient with GPP and found a bi-allelic missense mutation c.1769G>T (p.Arg590Leu) in the MPO gene. Structural analysis predicted that the mutant MPO protein would abolish its ability to bind with heme protein. In vitro studies using cultured cells revealed that the mutant MPO was stably expressed, but completely lost its myeloperoxidase activity. Immunohistochemistry (IHC) using an anti-MPO antibody showed markedly-reduced expression of MPO protein in the patient’s skin, suggesting that the mutation would lead to an instability of the MPO protein in vivo. Finally, IHC with an anti-citrullinated Histone H3 antibody demonstrated a sparse formation of neutrophil extracellular traps within a Kogoj's spongiform pustule of the patient’s skin. Collectively, we conclude that the c.1769G>T (p.Arg590Leu) in the MPO is a complete loss-of-function mutation associated with GPP in the patient. Our data further underscore critical roles of the MPO gene in the pathogenesis of GPP.

ラットで食道縫合モデルを作製し、他家積層線維芽細胞シートを移植することで縫合部の創傷治癒が促進するかを検証した。 積層線維芽細胞シートは過去に報告済みの方法で作製した(S. Yoshimine et al., Autologousmultilayered fibroblast sheets can reinforce bronchial stump in a rat model. Semin ThoracCardiovasc Surg 2022; 34:349-358.)。以下に簡潔に記載する。ラット(SD、8週齢)の口腔内組織を採取し、コラゲナーゼ処理により線維芽細胞を単離した。6日間の培養後、24-well plateに線維芽細胞を5.0×105 cells/2mL/well で播種した。翌日に培地交換を行い、更に2日間培養することで積層線維芽細胞シートを作製した。積層線維芽細胞シートは組織学的に20-30μm の厚さで、4-5層の線維芽細胞で構成されていた。積層線維芽細胞シート作製時の培養上清の成長因子をELISA解析することで、積層線維芽細胞シートからVEGF やHGF、TGF-β1、TIMP-1が分泌されていることを確認した。 食道縫合モデルはラット(Wistar/ST、10週齢)の食道を切離し、4点結節縫合による再吻合を行うことで作製した。コントロール群(食道の切離/縫合のみ)と他家積層線維芽細胞シート移植群(食道の切離/縫合後、他家積層線維芽細胞シートを前壁/後壁に1枚ずつ計2枚移植)に分け、移植直後、移植後3日目、移植後5日目に犠牲死させ、縫合部の耐圧能や縫合不全率を評価した。また、縫合部の組織学的解析(Azan染色、CD31免疫染色、CD3免疫染色)および遺伝子発現解析(qPCR解析：collagen I 型/III 型、VEGF、MMP-2、TIMP-1)を行った。 移植後5 日目において縫合部の耐圧能は、コントロール群と比較して、他家積層線維芽細胞シート移植群で有意に高値だった(251.3 mmHg vs. 164.6 mmHg, p = 0.014)。縫合不全率は、コントロール群と比較して、他家積層線維芽細胞シート群で低率であったが、有意差は認めなかった(1/12 (8.3%) vs. 5/12 (41.6%), p = 0.15)。組織学的解析では、コントロール群と比較して、他家積層線維芽細胞シート移植群でAzan染色陽性の範囲が広く、縫合部でのコラーゲン量の増加が示された(p = 0.018)。また、他家積層線維芽細胞シート群では、CD31陽性の範囲が広く、縫合部での血管新生が示唆されたが、コントロール群と比較したところ、有意差は認めなかった(p = 0.08)。縫合部の遺伝子発現解析では、移植後5日目において、コントロール群と比較したところ、他家積層線維芽細胞シート移植群でcollagen I 型/III 型のmRNA発現が増加していた(p = 0.049, p = 0.042)。また、移植直後において、他家積層線維芽細胞シート移植群では、VEGF、MMP-2、TIMP-1のmRNA発現が増加していた(p = 0.013, p < 0.001, p < 0.001)。 GFP発現ラット(SD-Tg、8週齢)から作製した他家積層線維芽細胞シートをラット食道縫合モデル(Wistar/ST)に移植したところ、移植後3日目から7日目までは、GFP陽性細胞が確認できたが、移植後10日目には確認できなかった。また、移植後5日目において、コントロール群と比較したところ、他家積層線維芽細胞シート移植群での縫合部におけるCD3陽性細胞の有意な増加は観察されなかったことから、移植後5日目までは過剰な免疫応答は誘導されていないと考えられた(p = 0.75)。 ラット食道縫合モデルでは、他家積層線維芽細胞シート移植によって縫合部の耐圧能が上昇した。また、他家積層線維芽細胞シートは、統計学的有意差を認めなかったものの縫合不全の発生率を低下させた。他家積層線維芽細胞シートは、縫合部のコラーゲン量の増加や血管新生によって縫合部が補強される可能性が示唆された。

【背景】結腸直腸癌（colorectal cancer:CRC）の予後については、腫瘍の特性だけでなく、宿主の免疫反応も重要な因子となる。我々は宿主の免疫反応として全身および腫瘍微小環境（tumor microenvironment: TME）の炎症性サイトカイン発現に注目し、これらを評価することにより、免疫抑制状態と患者の予後との関係を検討した。 【方法】 切除可能CRC患者209名において、術前に採取した血清サンプルを用いてサイトカイン濃度（IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α）を電気化学発光法により測定し、予後との関連を検討した。また切除切片における腫瘍組織でのサイトカイン発現を腫瘍細胞、間質細胞に分けて免疫組織化学的に評価した。さらに、切除したCRC患者10例において、新鮮な切除切片から抽出した腫瘍浸潤細胞を用いたマスサイトメトリーによるシングルセル解析を行った。 【結果】 無再発生存期間において、血清IL-1β、IL-8、TNF-α濃度の高低では有意な関係を認めなかったが、血清IL-6高値群で有意に予後不良であった。また血中IL-6濃度上昇は腫瘍組織中の間質細胞におけるIL-6高発現と関連していた。シングルセル解析の結果、腫瘍浸潤免疫細胞のうちIL-6+細胞は主に骨髄球系細胞で構成され、リンパ球系細胞ではIL-6発現をほとんど認めなかった。またIL-6高発現群では、CD33+HLADR-骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell: MDSC）およびCD4+FOXP3highCD45RA-エフェクター型抑制性T細胞(effector regulatory T cell: eTregの割合がIL-6低発現群に比べ有意に高かった。さらに、MDSCにおけるIL-10+細胞の割合、eTregにおけるIL-10+細胞またはCTLA-4+細胞の割合は、IL-6高発現群で有意に高かった。 【結論】血清IL-6濃度の上昇は間質細胞のIL-6発現と関連し、予後不良であった。腫瘍浸潤免疫細胞におけるIL-6高発現は、TMEにおけるMDSCやeTreg等の免疫抑制性細胞の蓄積と関連し、その機能性マーカーの上昇も認めた。これらIL-6を介した抑制性免疫機構がCRC患者の予後不良の一因となっている可能性がある。

【背景】インターロイキン(IL)-33は, 宿主防御, 神経損傷, 炎症などに重要なIL-33/ST2シグナル経路を誘導する. 一方, IL-33のデコイ受容体である可溶性ST2(sST2)は, IL-33/ST2シグナル経路を抑制する. sST2は種々の神経疾患患者の血清中で増加するが, 低酸素性虚血性脳症(Hypoxic-ischemic encephalopathy; HIE)では知られていない. 【目的】本研究の目的は, HIEにおける血清中のIL-33, 及びsST2濃度を測定し, HIE重症度と神経学的予後との関連性を検討することである. 【対象と方法】2017年1月から2022年4月の期間に, 山口大学医学部附属病院総合周産期母子医療センターに入院した, 在胎期間36週以上, かつ出生体重1,800g以上の新生児を対象とし, HIE群23名, 対照群16名を本研究に登録した. HIEの重症度はSarnat分類により軽症, 中等症, 重症に分類し, 生後6時間以内, 及び1-2, 3, 7日目の血清IL-33及びsST2濃度を測定した. プロトン磁気共鳴スペクトロスコピーによりHIE群の基底核におけるlactate/N-acetylaspartate(Lac/NAA)比を算出し, 退院後の神経学的後遺症の有無を追跡調査した. 【結果】血清中IL-33濃度は各群で差を認めなかった. 一方, 中等症及び重症HIE群の血清sST2濃度は, 対照群に比し著明に高値で, HIE重症度と相関して高値であった. 血清中sST2濃度はLac/NAA比と有意な正の相関を示し(相関係数=0.527, P=0.024), 神経学的後遺症を来したHIE児では予後良好の児に比し, sST2濃度及びLac/NAA比が有意に高かった(それぞれP=0.020, <0.001).【結論】血清sST2濃度はHIEの重症度および神経学的予後予測に有用である可能性が示唆された.

キメラ抗原受容体(CAR)-T細胞療法は造血器腫瘍において優れた抗腫瘍効果を示している一方、固形がんにおいては臨床応用がまだなされていない。臨床応用におけるハードルとなっている理由の一つとして、固形がんでは適切なCAR ターゲットが欠如しているということにある。GM2 は糖鎖にシアル酸を有するスフィンゴ糖脂質の一群であるガングリオシドの一つであり、様々なタイプの固形がんにおいて過剰発現している。本研究では、我々が以前に開発したインターロイキン7(IL-7)/ケモカインリガンド19(CCL19)産生型ヒトCAR-T細胞システムを用いて、GM2が固形腫瘍に対するCART細胞療法のターゲットとなりうるかという点についてヒト肺小細胞がん異種移植マウスモデルを用いて探究した。IL-7/CCL19 産生型抗GM2 CAR-T細胞治療を行ったところ、GM2 陽性腫瘍の完全な退縮が観察され、腫瘍内部への豊富なT 細胞浸潤や長期のメモリー応答形成も観察されたが、有害事象は認めなかった。加えて、臨床においてCAR-T 細胞使用時に問題となるサイトカイン放出症候群や神経毒性をコントロールする方法として、ガンシクロビル(GCV)投与によりアポトーシスが誘導される自殺システムである単純ヘルペスウイルス-チミジンキナーゼ(HSV-TK)をCAR-T細胞に遺伝子導入した。HSV-TK発現IL-7/CCL19産生型抗GM2 CAR-T細胞は、in vivoにおいてGCV投与により効果的に除去された。以上より、我々の研究はIL-7/CCL19産生型ヒト抗GM2CAR-T細胞のGM2陽性固形がん治療への臨床応用における安全性を実証し、その有望な治療効果を明らかにした。

To investigate whether dantrolene (DAN), cardiac ryanodine receptor (RyR2) stabilizer, improves impaired diastolic function in an early pressure-overloaded hypertrophied heart, pressure-overload hypertrophy was induced by transverse aortic constriction (TAC) in mice. Wild-type (WT) mice were divided into four groups: sham-operated mice (Sham), sham-operated mice treated with DAN (DAN+Sham), TAC mice (TAC), and TAC mice treated with DAN (DAN+TAC). The mice were then followed up for 2 weeks. Left ventricular (LV) hypertrophy was induced in TAC, but not DAN+TAC mice, 2 weeks after TAC. There were no differences in LV fractional shortening among the four groups. Catheter tip micromanometer showed that the time constant of LV pressure decay, an index of diastolic function, was significantly prolonged in TAC but not in DAN+TAC mice. Diastolic function was significantly impaired in TAC, but not in DAN+TAC mice as determined by cell shortening and Ca2+ transients. An increase in diastolic Ca2+ leakage and a decrease in calmodulin (CaM) binding affinity to RyR2 were observed in TAC mice, while diastolic Ca2+ leakage improved in DAN+TAC mice. Thus, DAN prevented the progression of hypertrophy and improved the impairment of LV relaxation by inhibiting diastolic Ca2+ leakage through RyR2 and the dissociation of CaM from RyR2.

ダントロレン(DAN)はRyR2のN末端ドメインLeu601-Cys620に直接結合し、RyR2の4量体構造を安定化させることにより、RyR2からの拡張期Ca2+漏出を防ぐ。以前我々は、RyR2へのCaM高親和性KIマウス(V3599K)を用いて、横行大動脈縮窄(TAC)による圧過負荷誘発性心肥大マウスモデルにおいてRyR2からのCaM解離を抑制することで、Ca2+漏出を防ぎ、左室リモデリングを抑制することを報告した。そこで本研究では、横行大動脈縮窄（TAC）による圧負荷誘発性心肥大マウスモデルにおいてダントロレンの慢性投与がCaMとRyR2の結合親和性を遺伝的に強化した場合と同様の機序で左室リモデリングを抑制するかを調べた。横行大動脈縮窄（TAC）による圧負荷誘発性心肥大マウスモデルを作成した。野生型マウスを、Sham群、TAC群、TAC-DAN群(ダントロレン20mg/kg/day腹腔内投与)の3群に割り付けた。ShamまたはTAC手術から8週後の生存率、心機能および組織評価、単離心筋細胞を用いたCa2+ハンドリング、RyR2-CaM結合性の評価を行った。TAC-DAN群はTAC群と比較し、TAC手術から8週後の生存率は良好であった(TAC群 49% vs TAC-DAN群83%)。また、心エコーと心筋組織においては、TAC群で認めた左室リモデリングは、TAC-DAN群で抑制された。TAC手術から8週後の単離心筋細胞ではTAC群で拡張期Ca2+スパーク頻度の増加およびRyR2-CaM結合親和性の低下を認めたが、TAC-DAN群ではそれが抑制された。我々の研究はダントロレンの慢性投与によりRyR2を安定化させ、RyR2からのCaM解離を抑制することで、RyR2からの拡張期Ca2+漏出を防ぎ、左室リモデリングが抑制され、予後が改善することを示した。

現在の日本は少子高齢化・医療高度化を背景に、要介護者数の増加、医療費増加、人材不足、医療格差などの医療課題に直面している。近年、人工知能（ArtificialintelligenceAI）技術やシステム医学に基づいたデータ駆動型医療の登場によって、これら課題を解決できる可能性が広がった。筆者自身は呼吸器診療に携わる立場でもあることから、呼吸器診療を支援する以下3つの医療AI技術を開発した。1つ目の技術では、副作用ビッグデータ（JapaneseAdverseDrugEventReportJADER）に基づきベイズ推定を行うことで、AUC0.93の精度で副作用の原因薬を推定できた。呼吸器領域では薬剤性肺障害など重篤な副作用があるが、本技術の臨床応用によって、副作用による健康被害の最小化と副作用管理の効率化が期待できる。2つ目の技術では、喘息患者の臨床データ（年齢、BMI、血中好酸球数、呼気NO値、増悪回数）をもとに教師あり機械学習を行うことで、喘息患者の気流閉塞の急速進行1秒量低下）をAUC0.85の精度で予測できた。実用化によって、早期の治療介入が必要な喘息患者を同定でき、重症化を防ぐための先制治療につながる。3つ目の技術では、喘息質問票（AsthmaControlQuestionnaire-5:ACQ-5）のデータを用いて教師なし機械学習を行うことで、症状から喘息病態である気流閉塞、2型気道炎症、増悪リスクを推定できた。従来、治療選択のため病態評価には専門的検査が必要だが、本技術ではACQ-5に含まれる喘息症状の評価のみから、個々の喘息の病態に応じた治療選択（個別化治療）につなげることができる。本技術は、発展途上国、過疎地域、プライマリケアの現場など、医療環境が不十分な地域で、適切な喘息治療薬の選択を支援できる。ひいては、医療格差の是正につながる可能性が期待できる。本研究で開発したAI技術の実用化によって、臨床現場における副作用管理、先制医療、個別化治療を支援する。これによって、健康寿命の延伸、医療費抑制を目指す。同時に、開発したAI技術によって専門医療の一部を補完することで、医療従事者の業務負担軽減と、医療格差の是正均てん化につながることが期待できる。

細胞は熱ストレスなどのタンパク質毒性ストレスにさらされると、熱ショックタンパク質群（HSPs）を誘導することで適応する。この適応機構は熱ショック応答と呼ばれ、熱ショック転写因子HSF1によって主に転写レベルで制御される。活性化されたHSF1はHSP遺伝子プロモーターに存在する熱ショック応答配列（HSE）に結合し、メディエーターを含む転写開始前複合体を集積させることで転写を促進する。一般に、転写因子及びその調節因子は液―液相分離によってプロモーター上に凝縮体を形成すると考えられている。しかし、HSP遺伝子プロモーター上でも同様かどうかについては、凝縮体が微小であるために十分な解析ができていない。本研究では、ヒトHSP72プロモーター由来のHSEを多数連結したレポーター遺伝子をマウス細胞に導入した。このHSEレポーター遺伝子を持つ細胞に蛍光タンパク質mEGFPを融合したHSF1を発現させることで、熱ストレス条件下でHSF1凝縮体を可視化することに成功した。この人工的なHSF1凝縮体は部分的に液体様の性質を持つ、すなわち液―液相分離により形成されていた。また、大腸菌から精製したタンパク質を用いた実験から、HSF1の天然変性領域IDR)が相分離に寄与することも分かった。さらにこの実験系を用いて、HSF1凝縮体の形成が転写調節因子によって制御されるかを調べた。特に、熱ショック応答を促進するメディエーターの一つであるMED12に着目して解析したところ、MED12のIDRはHSF1凝縮体に集積すること、そしてMED12の発現抑制はHSF1の凝縮体形成を著しく抑制することが明らかとなった。本研究は、HSP72プロモーター上のHSF1凝縮体を解析する実験系を提示するとともに、それが転写調節因子によって制御されることを示唆する。

膵β細胞量の進行性の減少が糖尿病の発症・進展に関与する。糖尿病病態では、インスリン作用不足による高血糖に対する代償的なインスリン産生の増加や脂質異常のためにβ細胞において小胞体ストレスが亢進する。一方、セリン・スレオニンキナーゼGsk-3 はPI3/Akt により抑制され、Gsk-3 の活性制御障害がβ細胞不全と小胞体ストレス関連β細胞死に関連する。しかし、Gsk-3 を介した細胞障害の分子機構は十分に解明されていない。本研究では、Gsk-3 を介する小胞体ストレス応答調節と膵β細胞アポトーシス誘導の関連について検討を行った。方法：マウス単離膵ランゲルハンス氏島(ラ氏島)およびマウス膵β細胞株で薬理学的に小胞体ストレスを誘導した。Ins2 遺伝子に変異を持ち、変異インスリンの蓄積により小胞体ストレスが亢進しβ細胞死を来すAkita mouse 由来の膵β細胞株を遺伝的小胞体ストレスのモデルとして用いた。低分子化合物、あるいは酵素不活性型Gsk-3βの導入によりGsk-3 活性を阻害した。結果：小胞体ストレス下ではGsk-3 を抑制するAkt の活性が減弱しGsk-3 が活性化した。Gsk-3 はATF4 のSer214 リン酸化を介してATF4 とSCF-βTrCP の結合とそれに続くATF4 のユビキチン化、蛋白分解を促進する。したがって、Gsk-3 の抑制によりATF4 の分解速度が低下し、ATF4 蛋白質量が増加することが明らかになった。このとき、β細胞のアポトーシスが減弱することを確認した。この抗アポトーシス効果はdominant negative-ATF4 導入あるいはATF4 ノックダウンにより有意に減弱した。Gsk-3 抑制によるアポトーシス抑制のメカニズムについて、ATF4 の転写標的であるGADD34 および4E-BP1 の発現増強を介した全般的な蛋白翻訳の動態との関連が考えられた。さらに、Akita mouse 由来の膵β細胞株でもGsk-3 活性阻害によるアポトーシス抑制が確認され、これにはATF4 の発現増強と全般的な蛋白翻訳抑制が関連した。以上の結果より、インスリンシグナルとストレス応答のクロストークが明らかになり、Gsk-3/ATF4 経路が糖尿病におけるβ細胞保護の治療標的となる可能性が示唆された。